15 лютого 2010

Нова інформація про те, як працюють ліки амантидин, може полегшити хімікам розробку нових препаратів проти грипу.
Амантидин - противірусний і, водночас, антипаркінсонічний дофамінергічний препарат. Спочатку він був запропонований у якості противірусного засобу, ефективного по відношенню до вірусів грипу типу А2. Згодом була виявлена його ефективність при паркінсонізмі.
Дослідження було проведене групами Мея Хонга із Університету Айови і Уільяма ДеГрадо із Університету Пенсільванії. Хіміки сподівалися, що їм вдасться поставити крапку в давній дискусії про механізми дії ліків, однак це не сталося.
Початок дискусії про механізм дії препарату датується 2008 роком, коли результати, отримані незалежно спеціалістом по структурній біології із Гарварда Джеймсом Чу і ДеГрадо, показали, що амантидин і близький до нього за структурою препарат римантадин зв'язуються із різними положеннями протонного каналу М2 вірусу грипу типу А. Структурна подібність обох препаратів і різне місце їх зв'язування із фрагментами вірусу додало невизначеності у питання про механізм дії цих лікарських препаратів.
Обидва препарати, і амантидин, і ремантадин були дозволені для застосування в клінічній практиці, однак останнім часом все рідше і рідше призначаються терапевтами, оскільки багато штамів вірусу набули резистентності до їх дії. Дослідники вважають, що вивчення особливостей взаємодії ліки-М2 може вирішити проблему резистентності. Два інші препарати проти грипу - озельтамізівір та занамівір взаємодіють із іншим фрагментом вірусу - білком нейрамінідазою.
У 2008 році рентгеноструктурний аналіз дозволив ДеГрадо визначити, що амантидин зв'язується із внутрішньою порожниною каналу М2 поблизу амінокислотного залишка, безпосередньо зв'язаного із появою резистентності. Було передбачено, що амантидин просто блокує роботу протонного каналу. У групі Чу було виявлено, що при значній концентрації римантидину препарат зв'язується із зовнішньою поверхнею каналу М2, Чу передбачив, що механізм дії римантидину можна пояснити, вдаючись до моделі алостеричного інгібування.
У новій роботі Хонг і ДеГрадо застосували твердотілий ЯМР для аналізу взаємодії канал М2-амантидин у фосфоліпідних бішарах, що більше нагадують клітинні мембрани, ніж раніше використовувані для цього міцели. Було виявлено, що при оптимальній фармакологічній концентрації, яка складає одну молекулу амантидину на одну молекулу М2, амантидин зв'язується із внутрішньою порожниною каналу, при надлишку амантидину він може зв'язуватися як всередині, так і зовні каналу. Хонг відмічає, що "зовнішнє" зв'язування молекули реалізується тільки при надлишковій концентрації ліків, і не може розглядатися як модель для подальших фармацевтичних досліджень.
Спеціаліст в галузі молекулярної і клітинної біології Північно-західного Університету Роберт Ламб повідомляє, що результати дослідження можна розглядати як успішне вирішення задачі, додаючи, що гіпотеза алостеричного інгібування, яка ґрунтується на зв'язуванні лікарського препарату із зовнішньою поверхнею може бути відкинута.
Тим не менше, висунувший свого часу цю гіпотезу Чу, незгодний. Він відмічає, що бачить у роботах колег достатньо доказів на користь того, що "внутрішнє" зв'язування амантидину не є артефактом, який проявився завдяки вибраним Хонгом і ДеГрадо експериментальним умовам.
Ресурс: http://www.chemport.ru/datenews.php?news=1998